1928年秋，李先念率游击队编入中国工农红军第十一军第三十一师第五大队，任副班长，参加了反三次“会剿”的战斗。

1929年底转地方工作，任中共高桥区委书记、苏维埃政府主席，（黄）陂（黄）安南县委书记、苏维埃政府主席。

1931年10月，他率领300余名青年加入红军，任红四方面军第十一师三十三团政治委员，率部参加黄安、商（城）潢（川）、苏家埠、潢（川）光（山）四大战役。因该团出色地完成了战斗任务，方面军总部授予“共产国际团”的光荣称号。

1932年7月，任第十一师政治委员，指挥部队在反四次“围剿”的冯寿二、七里坪、胡山寨恶战中，重创敌军。10月，红四方面军主力由鄂豫皖根据地向西进行战略转移。他指挥所部在枣阳新集和土桥铺地区冲破国民党军的围攻堵击，为全军打开通路，并在危急时刻保证了总部的安全。子午镇战斗中，他身负重伤，坐着担架仍指挥部队顽强奋战，冲破敌军追堵，翻越秦岭，涉渡汉水。同年12月被任命为西北革命军事委员会委员，投入创建川陕革命根据地的斗争。

1933年5月，在方面军进行空山坝决战中，他率部迂回敌后，切断敌军退路，在夺取反三路围攻战役的胜利中发挥了重要作用。7月，任第三十军政治委员。10月，在宣（汉）达（县）战役中，率部奇袭达县城，歼灭守敌，缴获大批军用物资。11月，方面军组织反六路围攻战役，分东西两线抗击20多万敌军的进攻，鏖战十个月。李先念与副总指挥王树声负责指挥西线部队抗击四路敌军。当反围攻作战转入反攻时，他坚决支持徐向前大纵深迂回的正确决断，率部在黄猫垭地区围歼国民党军1．4万余人。

1934年1月，李先念被选为中华苏维埃共和国中央执行委员。

1935年3月，他指挥所部参加强渡嘉陵江战役，并率一部兵力先后攻克青川、平武，抢占战略要地摩天岭，打破了敌军夹击红军的计划，保障了西进主力右翼的安全。5月，率方面军一部由岷江地区西进，策应红一方面军的行动和迎接中共中央。6月，指挥先头部队攻占懋功后，同红一方面军胜利会师。他向毛泽东等详细汇报了川西北的形势和红四方面军的情况，为党中央确定北上战略方针提供了依据。8月，与代军长程世才指挥包座战斗，全歼胡宗南部第49师，打开了红军北上的通道。红四方面军南下川康边期间，他坚决支持朱德、刘伯承、徐向前等同张国焘的分裂主义进行斗争，团结部队，战胜困难，率先遣军与红二方面军一道北上。

1936年10月三大主力红军会师后，中央军委命令红四方面军一部西渡黄河，执行宁夏战役计划。他指挥三十军在靖远县虎豹口突破黄河天险，又在兄弟部队协同下占领战略要地一条山、五佛寺。11月11日，党中央和军委决定，渡河部队组成西路军，执行建立河西根据地和打通远方的任务。他被任命为西路军军政委员会委员，指挥三十军在极其困难的条件下先后在凉州和永昌之间同敌军恶战，歼敌4000余人。后又在倪家营子与数倍于已的敌军血战40天，予敌以重大杀伤。这对配合河东红军的战略行动，推动西安事变的和平解决，起了重要作用。

1937年3月西路军失败后，李先念任西路军工作委员会委员，负责统一军事指挥。他率余部翻越祁连山分水岭，在冰峰雪岭中行军20多天，随后又穿过荒无人烟的戈壁滩，于4月底到达甘肃、新疆交界处星星峡，在陈云、滕代远的接应下，转至迪化（今乌鲁木齐），为党和红军保存了一批骨干力量。他在西路军建树的功绩，毛泽东曾给予高度评价：李先念是将军不下马的。1937年底，他到达延安，先后在抗日军政大学、中共中央马列学院学习。

1938年11月，李先念任中共豫鄂边区省委军事委员会副主任、军事部长。

1939年初，他率领160余人的新四军独立游击大队自河南竹沟南下，进入豫鄂边区，深入敌后，会合和聚集中共领导的零散武装力量，认真贯彻党的抗日民族统一战线的策略路线，独立自主地开展敌后游击战争。6月中旬，他参加了中共鄂中区党委在京山县养马畈召开的扩大会议，决定冲破国民党的种种限制和束缚，在新四军的旗帜下，统一整编豫南、鄂中党所领导的武装力量，成立新四军豫鄂独立游击支队，李先念任司令员。他指挥部队同日伪军进行了新街等多次战斗，使支队迅速发展到9000余人。他坚决贯彻与抗日各党派、各阶层、各部队团结的方针，扩大抗日统一战线。

1939年11月，豫鄂边、鄂豫皖、鄂中的抗日武装力量统一整编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员。挺进纵队的建立，标志着中原地区形成了具有重要意义的独立战略单位。对此，党中央给予了高度评价：挺进纵队的创造，是一个伟大的成绩，并证明在一切敌后地区的党均可建立武装，而且可以存在和发展。他和纵队领导在日伪军和国民党顽固派两大力量夹击下，运用灵活机动的战略战术，粉碎了日伪军的“扫荡”，打退了国民党顽固派在边区发动的反共高潮，并牵制了桂军向新四军第四、五支队的进攻。在错综复杂的敌、顽、我“三角斗争”中，他紧紧抓住民族矛盾，正确处理抗日、反顽斗争与统一战线的关系。

1940年5月，当日军对国民党军正面战场发动进攻，襄樊、宜昌相继失陷时，他率纵队主力从鄂东返回平汉路西作战略展开，进军白兆山，控制战略枢纽平坝；继而渡过襄河，开辟襄西根据地，有力地牵制了日军，支援了国民党军。8月初，他在白兆山主持军政干部大会，从总结部队作战的经验教训中，说明反对分散主义，加强统一指挥，严格纪律的重要意义，使来自五湖四海的干部，从思想上、政治上达到了统一，保证了党的政治路线和军事路线的贯彻执行。

1941年2月，中共中央军委任命李先念为新四军第五师师长兼政治委员，全师共1．5万余人。他指挥部队跳跃回旋，多次挫败日伪军的“扫荡”、“蚕食”和国民党顽军的进攻。12月，他抓住占机，指挥主力一部发起侏儒山战役，歼灭日伪军5200余人，解放了（汉）川汉（阳）沔（阳）地区，震惊了武汉日军。

1942年，面对敌顽夹击空前紧张的形势，他和边区党委提出了“咬紧牙关，熬过困难，沉着应战，坚决自卫”的方针，经过8个月的艰苦作战，打退了反共最坚决的蒋介石嫡系部队的进攻，创建了鄂南游击根据地。12月，日伪军万余人围攻五师领导机关所在地大悟山，他率领师部突围，转入外线作战，挫败了日伪军的“铁壁合围”。

1943年1月，李先念兼任中共鄂豫边区委员会书记。他主持召开的区党委扩大会议，正确解决了军队与地方、军力与民力、短期斗争与长期斗争的关系问题，作出了符合时局发展的决策，通过了1943年军事建设计划，进一步推动了边区的武装斗争和政权建设。对于这个时期的军事斗争，华中局嘉奖五师“发展工作第一，独立作战第一”。赞扬他们“背敌以对顽，背顽以对敌”，灵活地执行了攻守策略，充分利用敌顽矛盾求得生存和发展。12月，李先念从对日军224次作战中，系统地剖析了日伪军战术的新特点和“扫荡”的新规律；从200多次反顽作战中，分析了围攻五师的蒋介石嫡系部队、桂军、川军和土顽的特点；全面论述了反“扫荡”和反顽作战的战略战术。

1944年，他指挥五师及边区地方武装，向南、向北进行攻势作战，分兵组成豫南游击兵团，向河南发展；稍后，又三次派兵北上，开辟了淮北新根据地，恢复了郭山冲老根据地。10月，李先念任鄂豫皖湘赣军区司令员兼政治委员。

1945年1月，他在大悟山迎接王震率领的八路军三五九旅南下支队。6月，在中共第七次全国代表大会上，李先念当选为中央委员。他还是第八届至第十二届中央委员。抗日战争时期，李先念在党中央和毛泽东主席领导下，依靠边区和五师党委的集体领导，依靠广大人民群众的力量，创建了一块地处要冲、孤悬敌后的根据地，建立了拥有5万余人的正规军和30余万人的民兵武装力量，共歼灭日伪军4．3万余人，解放了9万多平方公里的土地，人口达1300多万，建立了7个专区和38个县的抗日民主政权，从战略上配合了华北、华东解放区战场，同时也支持了国民党抗日部队在中原的正面战场，在中华民族抗战史上写下了光辉篇章。

抗日战争胜利后，中国进入了两种命运、两种前途的决战时期。1945年10月成立了中原军区，李先念任司令员，统帅和指挥作为全国六大作战区域之一的中原军区6万部队，展开了艰苦的斗争。在中原军区组建前后，他指挥部队发起了自卫反击的桐柏战役，歼敌7000余人。

1946年1月，为争取国内和平，他率部以宣化店为中心集结待命。他先赴汉口，后在宣化店，协助周恩来等就中原问题同国民党进行谈判，同时，又教育部队要坚决执行中共中央“针锋相对”的方针，从各方面做好应付全面内战的准备。在十个月的战略坚持中，他以无产阶级军事家的大智大勇统帅中原部队牵制国民党军30余万人，有力配合了其他解放区的作战。6月，国民党军队以宣化店为目标，分四路围攻中原解放区，悍然发动对解放区的全面进攻。李先念对突围方向、时机作了全面部署，26日晚，他指挥部队作战略转移，开始中原突围，拉开了解放战争的序幕。他率北路军共1．5万人，以秘密、神速的行动，连夜突破敌人重兵把守的平汉铁路“钢铁防线”，抢在敌军发动总攻击之前，跳出了其内层包围圈，越过天河口和苍苔地区，进入伏牛山南麓。7月11日，他率部到达内乡县师岗地区，为分散追堵敌军的兵力，决定北路军分两个纵队向西转进。他连续组织了突破敌人天然防线的抢渡丹江战斗，打开入陕门户的南化塘战斗，从敌人重兵追堵的险境中冲出一条通道，直指陕南。与此同时，其他各部也先后完成了突围任务。中原突围战役，充分显示了李先念和中原军区部队高度的全局观念和大无畏的英雄气概，以及他统帅大兵团同强大敌人作战的战略战术和指挥艺术。中央军委和毛泽东主席对中原突围的战略意义和作用给予很高评价。为执行党中央新的战略决策，李先念在敌后发动游击战争，创建豫鄂陕边根据地。在根据地工作全面展开之后，他于9月29日奉命回延安。在延安，他继续指挥中原军区在外线作战的各路部队和在敌后的豫鄂陕、鄂西北根据地的斗争，为战略反攻中原准备条件。

1947年5月，李先念任新的中原局第二副书记、晋冀鲁豫野战军副司令员。7月，解放战争转入战略反攻，他率领晋冀鲁豫野战军第十二纵队从晋城出发挥师南下，先后攻克河南通许、扶沟等县城，11月抵达河南光山，同刘邓大军胜利会师，参加重建大别山根据地的斗争。

1948年5月，党中央决定重建中原军区，他任第二副司令员。11月，他在开封参与领导淮海战役的后勤保障工作。从土地革命战争到全国解放期间，李先念同志坚定不移地、创造性地贯彻党的战略策略和毛泽东军事思想，在极为艰险复杂的战争进程中，显示了他的灵活斗争艺术和卓越指挥才能。他为中国革命战争的胜利和中华人民共和国的成立，建立了不可磨灭的功勋。

1949年5月，李先念任中共湖北省委书记、省政府主席、省军区司令员兼政治委员，主持党、政、军全面工作。新解放的湖北，百孔千疮，万事待兴。他从本地区的实际出发，团结来自四面八方的各级干部，正确地贯彻执行中共中央和中央人民政府的各项方针、政策，在建立各级人民民主政权、支援大军南下作战、剿匪反霸、稳定物价、统一财政经济管理、土地改革、抗美援朝、镇压反革命，以及团结知识分子和各界人士等一系列工作中，取得了显著成绩，使湖北的财政经济状况得到了根本好转。

1952年2月，李先念兼任武汉市委书记和市长，与王任重一起正确处理党内干部中存在的问题，保护并进一步调动了干部的积极性，把武汉市的经济建设推进到一个新的发展阶段。3月，湖北省成立了以李先念为主任委员的荆江分洪委员会，领导30万军民组成的建筑大军，克服重重困难，仅用75天时间就完成了第一期工程。至1953年4月，荆江分洪工程全部竣工。这是新中国建立后建设的第一座最大的防洪工程，在1954年湖北人民战胜近百年来特大洪水的斗争中，发挥了巨大作用。

1953年1月，李先念任中南局副书记、中南行政委员会副主席。

1954年夏，李先念调到中央工作。9月，任国务院副总理兼财政部长，协助周恩来、陈云领导经济建设。他还是第二届至第五届全国人大决定的国务院副总理。10月，他兼任国务院财贸办公室主任，负责综合管理财政部、粮食部、商业部、对外贸易部、中国人民银行和指导全国供销合作总社的工作。他主张国家财政必须保证社会主义经济建设，积极提倡增产节约，挖掘资金潜力，提高经济效果，实现财政、信贷的收支平衡，确保包括156项在内的国家重点建设的资金需要。他高度重视发展城乡贸易，扩大商品流通，保护和调动农民的生产积极性，同时保障城市和工矿区的商品供应。在社会主义改造高潮中，他及时提出建议，在工农业产品货源已为国营经济掌握的情况下，城市要允许私营零售商继续经营，农村要发挥小商小贩在流通领域的作用，恢复农村集市贸易，允许农民出售完成统购任务后的多余农产品，以活跃城乡市场，方便人民生活。他还建议改善财务管理，调整国家和企业、中央和地方的关系，改变中央管得过多、过细的作法和过分集中的体制，适当扩大地方财政管理权限，调动各方面的积极性。

1956年，他支持周恩来、陈云反对冒进的意见，坚持1957年的经济计划应实行“保证重点，适当收缩”的方针。

1徠臫9頭筿57年，在中共八届一中全会上，李先念当选为中央政治局委员，在五中全会上增选为书记处书记。他还是九届至十二届的中央政治局委员。